TY - JOUR

T1 - Создание и характеристика двух линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ICGi052-A и ICGi052-B) от пациента с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом-17, ассоциированной с патологическим вариантом c.2013T>G в гене MAPT

AU - Grigor’eva, E. V.

AU - Malakhova, A. A.

AU - Yarkova, E. S.

AU - Minina, J. M.

AU - Vyatkin, Y. V.

AU - Nadtochy, J. A.

AU - Khabarova, E. A.

AU - Rzaev, J. A.

AU - Medvedev, S. P.

AU - Zakian, S. M.

N1 - The study was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Agreement No. 075-15-2021-1063/10. The analysis of preparations with immunofluorescence staining and differential chromosome staining was performed using the resources of the Common Use Center for Microscopy of Biological Objects of ICiG SB RAS, supported by the budget project of the Institute of Cytology and Genetics SB RAS (FWNR-2022-0015).

PY - 2024/1/1

Y1 - 2024/1/1

N2 - Лобно-височная деменция с паркинсонизмом-17 - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся патологической агрегацией белка тау с образованием нейрофибриллярных клубков и дальнейшей гибелью нейронов. Наследственная форма лобно-височной деменции может быть вызвана мутациями в различных генах, одним из которых является ген MAPT на хромосоме 17, кодирующий тау-белок. Поскольку на данный момент отсутствуют утвержденные медицинским сообществом способы борьбы с лобно-височной деменцией, исследование на клеточных моделях in vitro молекулярно-генетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, поиск мишеней для терапевтического воздействия и возможность тестирования потенциальных лекарственных препаратов для предотвращения гибели нейронов являются актуальной задачей. Анализ данных секвенирования экзома 46-летней пациентки с клиническим диагнозом болезнь Паркинсона показал наличие патологического варианта c.2013T>G (rs63750756) в гене MAPT, который ассоциирован с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом-17. При помощи репрограммирования мононуклеарных клеток периферической крови пациентки нами были получены десять линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), из которых детально охарактеризованы две. Репрограммирование проводили с помощью трансфекции неинтегрирующимися эписомными векторами, которые экспрессируют белки OCT4, SOX2, KLF4, LIN28, L-MYC и mp53DD. Линии ИПСК ICGi052-A и ICGi052-B стабильно пролиферируют, образуют колонии с характерной для плюрипотентных клеток человека морфологией, имеют нормальный диплоидный кариотип (46,XX), экспрессируют эндогенную щелочную фосфатазу и маркеры плюрипотентности (OCT4, NANOG, SSEA-4 и TRA-1-60) и способны дифференцироваться в производные трех зародышевых листков: энто-, экто- и мезодерму. Благодаря тому, что ИПСК можно направленно дифференцировать в широкий спектр типов клеток, полученные в данной работе и детально охарактеризованные линии ИПСК являются уникальным инструментом для изучения молекулярно-генетических механизмов патогенеза лобно-височной деменции с паркинсонизмом-17, а также тестирования потенциальных лекарственных препаратов in vitro.

AB - Лобно-височная деменция с паркинсонизмом-17 - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся патологической агрегацией белка тау с образованием нейрофибриллярных клубков и дальнейшей гибелью нейронов. Наследственная форма лобно-височной деменции может быть вызвана мутациями в различных генах, одним из которых является ген MAPT на хромосоме 17, кодирующий тау-белок. Поскольку на данный момент отсутствуют утвержденные медицинским сообществом способы борьбы с лобно-височной деменцией, исследование на клеточных моделях in vitro молекулярно-генетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, поиск мишеней для терапевтического воздействия и возможность тестирования потенциальных лекарственных препаратов для предотвращения гибели нейронов являются актуальной задачей. Анализ данных секвенирования экзома 46-летней пациентки с клиническим диагнозом болезнь Паркинсона показал наличие патологического варианта c.2013T>G (rs63750756) в гене MAPT, который ассоциирован с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом-17. При помощи репрограммирования мононуклеарных клеток периферической крови пациентки нами были получены десять линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), из которых детально охарактеризованы две. Репрограммирование проводили с помощью трансфекции неинтегрирующимися эписомными векторами, которые экспрессируют белки OCT4, SOX2, KLF4, LIN28, L-MYC и mp53DD. Линии ИПСК ICGi052-A и ICGi052-B стабильно пролиферируют, образуют колонии с характерной для плюрипотентных клеток человека морфологией, имеют нормальный диплоидный кариотип (46,XX), экспрессируют эндогенную щелочную фосфатазу и маркеры плюрипотентности (OCT4, NANOG, SSEA-4 и TRA-1-60) и способны дифференцироваться в производные трех зародышевых листков: энто-, экто- и мезодерму. Благодаря тому, что ИПСК можно направленно дифференцировать в широкий спектр типов клеток, полученные в данной работе и детально охарактеризованные линии ИПСК являются уникальным инструментом для изучения молекулярно-генетических механизмов патогенеза лобно-височной деменции с паркинсонизмом-17, а также тестирования потенциальных лекарственных препаратов in vitro.

KW - MAPT gene

KW - frontotemporal dementia with parkinsonism-17

KW - induced pluripotent stem cells

UR - https://www.scopus.com/record/display.uri?eid=2-s2.0-85211975759&origin=inward&txGid=6538a76d66d4d1043a293190ae3fce9b

UR - https://www.mendeley.com/catalogue/ecad110e-bb9f-334f-b86a-d39d64984557/

U2 - 10.18699/vjgb-24-76

DO - 10.18699/vjgb-24-76

M3 - статья

VL - 28

SP - 679

EP - 687

JO - Вавиловский журнал генетики и селекции

JF - Вавиловский журнал генетики и селекции

SN - 2500-0462

IS - 7

ER -