TY - JOUR

T1 - Ингибиторное действие 7-метилгуанина и его метаболита 8-гидрокси-7-метилгуанина на поли(ADP-Рибозо)полимеразу 1 человека

AU - Кургина, Татьяна Андреевна

AU - Шрам, Станислав Иванович

AU - Кутузов, Михаил Михайлович

AU - Абрамова, Татьяна Вениаминовна

AU - Щербакова, Татьяна Анатольевна

AU - Мальцева, Екатерина Анатольевна

AU - Поройков, Владимир Васильевич

AU - Лаврик, Ольга Ивановна

AU - Швядас, Витас Каятоно

AU - Нилов, Дмитрий Константинович

N1 - Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ (грант № 19-74-10072) за исключением указанных далее работ. Выделение и очистка ферментов APE1 и Polβ выполнены при поддержке РФФИ (грант № 20-34-90095). Компьютерное прогнозирование биологической активности выполнено в рамках Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030 годы) (№ 122030100170-5). Ингибиторное действие 7-метилгуанина и его метаболита 8-гидрокси-7-метилгуанина на поли(ADP-рибозо)полимеразу 1 человека / Т. А. Кургина, С. И. Шрам, М. М. Кутузов [и др.] // Биохимия. – 2022. – Т. 87, № 6. – С. 794-803. – DOI 10.31857/S0320972522060070.

PY - 2022

Y1 - 2022

N2 - Ранее нами было обнаружено, что образующийся в организме метаболит нуклеиновых кислот 7-метилгуанин (7mGua) способен оказывать ингибиторное действие на фермент поли(ADP-рибозо)полимеразу 1 (PARP1) - важную фармакологичекую мишень в противораковой терапии. В данной работе с использованием оригинального метода анализа активности PARP1, основанного на измерении анизотропии флуоресценции, исследованы ингибиторные свойства 7mGua, а также его метаболита - 8-гидрокси-7-метилгуанина (8h7mGua). Показано, что оба соединения дозозависимо подавляют ферментативную активность PARP1, однако 8h7mGua является более сильным ингибитором. Значения IC50 для 8h7mGua при разных концентрациях субстрата NAD+ оказались в среднем в 4 раза ниже, чем для 7mGua. Более эффективное связывание 8h7mGua в активном центре PARP1 объясняется наличием дополнительной водородной связи с каталитическим остатком Glu988. Экспериментальные и вычислительные исследования не выявили влияния 7mGua и 8h7mGua на активность других ферментов репарации ДНК, что говорит о селективности их ингибиторного действия.

AB - Ранее нами было обнаружено, что образующийся в организме метаболит нуклеиновых кислот 7-метилгуанин (7mGua) способен оказывать ингибиторное действие на фермент поли(ADP-рибозо)полимеразу 1 (PARP1) - важную фармакологичекую мишень в противораковой терапии. В данной работе с использованием оригинального метода анализа активности PARP1, основанного на измерении анизотропии флуоресценции, исследованы ингибиторные свойства 7mGua, а также его метаболита - 8-гидрокси-7-метилгуанина (8h7mGua). Показано, что оба соединения дозозависимо подавляют ферментативную активность PARP1, однако 8h7mGua является более сильным ингибитором. Значения IC50 для 8h7mGua при разных концентрациях субстрата NAD+ оказались в среднем в 4 раза ниже, чем для 7mGua. Более эффективное связывание 8h7mGua в активном центре PARP1 объясняется наличием дополнительной водородной связи с каталитическим остатком Glu988. Экспериментальные и вычислительные исследования не выявили влияния 7mGua и 8h7mGua на активность других ферментов репарации ДНК, что говорит о селективности их ингибиторного действия.

KW - ПОЛИ(ADP-РИБОЗО)ПОЛИМЕРАЗА 1

KW - РЕПАРАЦИЯ ДНК

KW - Ингибитор

KW - 7-МЕТИЛГУАНИН

KW - 8-гидрокси-7-метилгуанин

KW - Poly(ADP-ribose) polymerase

KW - Dna repair

KW - INHIBITOR

KW - 7-methylguanine

KW - 8-HYDROXY-7-METHYLGUANINE

UR - https://elibrary.ru/item.asp?id=48643759

U2 - 10.31857/S0320972522060070

DO - 10.31857/S0320972522060070

M3 - статья

VL - 87

SP - 794

EP - 803

JO - Биохимия

JF - Биохимия

SN - 0320-9725

IS - 6

ER -